Frans Masereel a étudié à Gand à l'École des Beaux-Arts. Ses voyages en Angleterre et en Allemagne l'ont inspiré à créer ses premières eaux-fortes et gravures sur bois. Il a illustré pour le magazine artistique et littéraire Lumière publié à Anvers en août 1919 qui a permis de susciter un regain d'intérêt pour la gravure sur bois en Belgique et d'introduire l'expressionnisme dans la Belgique du début du XXe siècle.
La série de gravures sur bois de Masereel, principalement de contenu sociocritique et de concept de forme expressionniste, a fait la renommée internationale de Masereel. Masereel a également dessiné des illustrations d'œuvres célèbres de la littérature mondiale de Thomas Mann, Émile Zola et Stefan Zweig. En 1921, Masereel peint ses célèbres scènes de rue, les peintures de Montmartre. Dans les années 50 et 60, il publie des oeuvres qui diffèrent de ses précédents "romans in picture" "en présentant des variations d'un sujet au lieu d'être un récit continu.
Masereel avait des liens étroits avec l'Allemagne. Il a vécu pendant un certain temps à Berlin, où son plus grand ami créateur était George Grosz. Après 1946, il a enseigné pendant plusieurs années à la Hochschule der Bildenden Künste à Sarrebruck. En 1987, la Fondation Frans Masereel a été fondée à Sarrebruck en son honneur.